Causas y Consejo genético2018-08-07T08:54:32+00:00

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Causas y

Consejo genético

Cada ser humano hereda dos copias de cada cromosoma de sus progenitores, uno del padre y otro de la madre. En principio, se heredan también dos dotaciones de genes; es decir, recibimos dos copias idénticas de cada gen, una del padre y otra de la madre, y ambas copias se expresan y funcionan.

Sin embargo, existen algunos genes que no siguen este patrón. Lo que ocurre es que solamente se expresan en una de las copias, la paterna o la materna; en lenguaje coloquial, una de las copias funciona y la otra no (está inactiva o silenciada). Estos genes un tanto especiales se dice que están sometidos a impronta genómica.

En el Síndrome de Angelman el cromosoma que se ve afectado es el número 15. En ese cromosoma se encuentra un gen llamado UBE3A (se encuentra en una región concreta del cromosoma, en la 15q11-q13). Pues bien, este gen es uno de los que presenta impronta genómica. El mecanismo por el que se produce el SA es el siguiente:

  • Una persona sana recibirá dos copias del cromosoma 15 y dentro de él dos copias del gen UBE3A: la copia de este gen heredada del padre estará inactiva o silenciada, mientras que la que está activa y funciona es la copia heredada de la madre.
  • En una persona afectada por el SA, el gen UBE3A heredado de la madre no se expresa, no funciona correctamente. Y no puede compensarse con la copia paterna, porque ésta está inactiva siempre para este gen.

Síndrome de Angelman
según su etiología

Se conocen diferentes mecanismos genéticos que son los responsables de que el gen UBE3A materno no funcione bien
(representados en el gráfico de más arriba)

DELECIÓN MATERNA

Este término significa que el cromosoma 15 heredado de la madre está roto, le falta un trocito. Y ese trozo que le falta (la deleción) está justo situado en la región 15q12 y alrededores, que es dónde debería estar el gen UBE3A. Al faltar este gen, no se expresa en el cerebro y da como resultado el SA. Dependiendo del tamaño de la rotura, hablaremos de deleción de tipo I (más grande) o deleción de tipo II (más pequeña).

Este mecanismo ocurre en aproximadamente el 68% de los casos de SA.

Generalmente, los pacientes con deleción presentan el fenotipo (conjunto de características y síntomas) más severo: microcefalia, convulsiones, dificultades motoras, retraso cognitivo, etc.

Más del 98% de los casos de deleción se producen de manera espontánea, no heredada. Así, la recurrencia (probabilidad de tener otro hijo afectado) es muy baja, inferior al 1%.

DISOMÍA UNIPARENTAL PATERNA
(UPD)

En este mecanismo el hijo recibe dos copias completas del cromosoma 15 (no hay rotura). Pero, en vez de recibir una paterna y otra materna, hereda dos copias del cromosoma 15 del padre (es decir, está “repetido”). Entonces, las dos copias del gen UBE3A están silenciadas, inactivas, y aparece el SA.

Se da en aproximadamente un 3% de los casos.

El fenotipo es menos severo que en la deleción: la microcefalia es menos probable y hay menos anormalidades en los movimientos y en la ataxia. Se observa una menor incidencia y gravedad de las convulsiones. Pueden emplear alguna palabra y tienen una mayor capacidad de comunicación gestual. En la mayoría de los pacientes no hay hipopigmentación.

El riesgo de recurrencia es bajo, inferior al 1%.

DEFECTO DEL CENTRO DE IMPRONTA
(ICD)

En este caso, el hijo recibe las dos copias del cromosoma 15, la paterna y la materna. Pero ocurre que, por un defecto en la impronta, el cromosoma 15 materno presenta impronta paterna (es decir, es heredado de la madre pero se comporta como si fuera del padre). Así, las dos copias del gen UBE3A están silenciadas y se produce el SA.

Ocurre en aproximadamente el 5% de los casos.

El fenotipo en este caso es similar al de la disomía uniparental.

En cuanto a la recurrencia, hay casos espontáneos y familiares. Si ese defecto en la impronta se produce “de novo” (de manera espontánea), el riesgo de tener otro hijo afectado es inferior al 1%. Pero, si el defecto se produce por una microdeleción en el centro de impronta (de la que es portadora la madre), dicho defecto es transmitido por la madre y el riesgo de recurrencia se eleva entonces hasta el 50%.

MUTACIÓN EN EL GEN UBE3A

En este mecanismo el niño hereda copia paterna y materna del cromosoma 15. Pero en la copia materna el gen UBE3A tiene una mutación. Así, aunque el gen está presente, no funciona correctamente y se produce el SA.

Está presente en aproximadamente el 10% de los casos.

Los pacientes con mutación se parecen a los que padecen deleción en las convulsiones, la ausencia de habla y la microcefalia. No obstante, respecto a su desarrollo motor, no carecen de habilidad para seguir órdenes simples. Tampoco suelen presentar hipopigmentación.

Al igual que ocurre con el defecto de impronta, la mutación puede producirse de manera espontánea; en este caso, el riesgo de recurrencia es inferior al 1%. Pero, si esa mutación es heredada de la madre (portadora) el riesgo será del 50%.

ETIOLOGÍA DESCONOCIDA

Aproximadamente hay un 10-15% de los pacientes que presentan el fenotipo clásico del SA, en los que no se ha observado ninguna de las anomalías moleculares anteriores. En estos pacientes se desconoce la causa molecular del SA y únicamente se puede dar un diagnóstico clínico, no genético.

El fenotipo es muy similar al de la deleción. Aunque se diferencian en que suelen caminar antes y las convulsiones son menos frecuentes.

No se sabe cuál es el riesgo de recurrencia, pero existen probabilidades de un riesgo aumentado. No es posible realizar un diagnóstico prenatal.