Investigación
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Angelman es una enfermedad minoritaria, y por tanto, la investigación es financiada en gran medida por iniciativas privadas de familias y empresas interesadas en encontrar la cura para los afectados, o algún tratamiento que mejore la calidad de vida de los mismos y de sus familiares.
En la actualidad, existen varias líneas de investigación sobre el síndrome de Angelman. Estas investigaciones están reportando resultados muy esperanzadores para la comunidad Angelman. La investigación puede ser clasificada de muy diferentes formas, pero por claridad ha sido dividida en tres grandes grupos:
|
BIOQUÍMICA |
GENÉTICA |
FARMACOLÓGICA |
 |
 |
 |
https://es.angelmanclinicaltrials.com/
Adicionalmente, también son consideradas las diferentes investigaciones basadas en complementos nutricionales.
SUPLEMENTOS NUTRICIONALES (*)
(*) cualquier complemento nutricional presentado en este sitio web debe ser previamente consultado y acordado con el neurólogo o pediatra del niño antes de su utilización. El efecto de los complementos nutricionales es diferente según cada paciente, por lo que la opinión y seguimiento del especialista es fundamental.
1. BIOQUÍMICA
1.1 NEURONAL UBIQUITIN PATHWAYS IKERBASQUE
Esta investigación se encuentra en estado preclínico en laboratorio y ha decodificado el mecanismo proteínico asociado a la carencia del gen UBE3A. La investigación la lidera en la Universidad del País Vasco el grupo del Dr. Ugo Mayor. La Asociación Síndrome de Angelman de España (ASA) lleva colaborando con este grupo de investigación desde su inicio.
Este grupo ha revelado que el gen UBE3A regula la función del proteosoma, que a su vez controla una gran cantidad de procesos celulares así como el equilibrio del resto de proteínas en las células; es por ello que las personas afectadas con SA presentan una gran variedad de síntomas diferentes. Adicionalmente, el doctor Ugo Mayor y su equipo están trabajando en la determinación de los mecanismos de regulación de la función de UBE3A por las enzimas de deubicuitilación DUBs. Estas enzimas podrían ser desactivadas farmacológicamente en un futuro para compensar la falta de función del gen UBE3A en el cerebro de los afectados.
2. GENÉTICA
2.1 TERAPIA GÉNICA
El síndrome de Angelman está causado por un defecto genético en el gen UBE3A del cromosoma 15 materno. Para corregir este defecto, la terapia génica mediante la técnica CRISPR se presenta como una buena opción para restituir la copia materna del gen UBE3A.
PTC Therapeutics trabaja en la creación del método más efectivo para administrar una copia del gen UBE3A en el cerebro humano. Para ello, mediante la técnica CRISPR, se administra en el cerebro un adenovirus AAV desactivado capaz de invadir todas las neuronas del cerebro y la espina nerviosa y, mediante el corte de la zona afectada con una “tijera genómica” como es el ARN, modificar en cada paciente las neuronas a nivel del cromosoma 15.
Esta técnica ha sido utilizada en otras patologías neuronales con éxito, aunque aún se investiga para el síndrome de Angelman. El tratamiento consistiría en una única punción lumbar y cerebral capaz de administrar el virus modificado genéticamente en el paciente. Esta intervención requiere intervención quirúrgica (una operación).
TAYSHA Gene Therapies firma un acuerdo en Octubre de 2020 con FAST para el desarrollo de un tratamiento basado en terapia génica para corregir el déficit de UBE3A mediante activación de la copia paterna usando tecnología RNA o shRNA
El equipo del Dr. Weeber financiado por FAST (Foundation Angelman Syndrome Therapeutics) lidera junto con PTC Therapeutics esta investigación y ha comprobado que el gen UBE3A administrado es detectable en el líquido cefalorraquídeo.
2.2 ACTIVACIÓN DE LA COPIA PATERNA DEL GEN UBE3A
Las personas tienen dos copias de cromosomas, una heredada de la madre y la otra del padre. En una persona neurotípica, el gen UBE3A de herencia materna está activo, mientras que la copia de este gen heredada del padre está silenciada en las neuronas del cerebro (un fenómeno conocido como impronta). En las personas con síndrome de Angelman el gen materno no funciona correctamente, bien porque no existe la copia materna (debida a una deleción del cromosoma materno o a una disomía uniparental paterna) o bien porque se encuentra defectuosa (debido a una mutación o a un defecto de impronta).
Existen tres grandes investigaciones en el sector privado para la activación de la copia paterna del gen UBE3A (de forma que pueda sustituir funcionalmente a la copia materna y así se produzca la proteína UBE3A necesaria a nivel cefálico): Roche, Ionis y GeneTX.
ROCHE: investiga la posibilidad de reactivar la copia paterna del gen UBE3A utilizando un oligonucleótido antisentido (ASO) que permite leer la copia paterna de dicho gen en lugar de silenciarla. Los resultados arrojados en las investigaciones con pequeños simios han aportado buenos resultados. El ensayo clínico de fase I ha sido iniciado con 66 pacientes en todo el mundo de los cuales 15 han sido seleccionados en hospitales españoles (Parc Taulí, Virgen del Rocío y San Joan de Deu). El ensayo clínico inició las primeras pruebas en Agosto de 2020 en EEUU y los primeros pacientes españoles recibirán la primera dosis aproximadamente en Octubre de 2020. El ensayo es conocido como TANGELO y se centra en genotipos de deleción y mutación en niños menores de 12 años. El ensayo de fase I tiene una duración de 58 semanas iniciándose en Octubre de 2020. Con posterioridad, se continuará con una fase II y una fase III, aún por determinar.
Con la intención de proporcionar una escala parametrizada de medición de diferentes aspectos físicos y cognitivos de los pacientes con síndrome de Angelman, Roche junto a IONIS y Biogen iniciaron en 2020 el estudio teórico FREESIAS cuyo objetivo principal es la recopilación de datos para la asimilación de la escala CGI-I-AS(*) específica para el síndrome de Angelman mediante biomarcadores. Las áreas estudiadas son:
- Comunicación expresiva.
- Independencia y autonomía.
- Sueño.
- Comportamiento.
- Habilidades motoras finas y gruesas.
- Cognición.
- Convulsiones
El estudio y la parametrización de estas áreas ayudará a determinar el éxito de los ensayos clínicos futuros.
https://www.angelman.org/studies/freesias/
(*) – CGI-I àClinical Global Impression – Improvement
(*) – CGI-S àClinical Global Impression – Severity
IONIS: al igual que Roche, la empresa Ionis investiga la posibilidad de reactivar la copia paterna del gen UBE3A utilizando un oligonucleótido antisentido (ASO), que permite leer la copia paterna de dicho gen en lugar de silenciarla. Ionis ha terminado los ensayos preclínicos y la FDA le ha concedido al igual que a Roche la designación de candidato a medicamento huérfano para poder iniciar el ensayo clínico durante el año 2020. El ensayo sólo va a tener presencia en EEUU y ha sufrido un retraso al igual que el resto de ensayos debido al COVID-19, lo cual ha permitido a los investigadores descubrir un mejor ASO como candidato al ensayo clínico.
GeneTX: Esta empresa utiliza una aproximación metodológica diferente a Roche e Ionis. GeneTX ha identificado un conjunto de oligonucleótidos que aumentan en gran medida el UBE3A paterno. Lo han inyectado en primates no humanos por inyección intratecal (base de la médula espinal). Los resultados indican que hay una reducción generalizada del UBE3A-AS en múltiples regiones del cerebro de primate no humano. GeneTX junto con Ultragenyx han anunciado la solicitud de ensayo preclínico fase I a la FDA con su medicamento GTX-102 y comienzan con el ensayo clínico con humanos en 2020. En el webinario del 20 de Febrero de 2020 indicaron que el ensayo será realizado en su totalidad en EEUU y Canadá con una población de 20 individuos divididos en grupos, de tal forma que el primer grupo recibirá las primeras dos dosis antes de continuar con el ensayo en el siguiente grupo y así sucesivamente.
3. FARMACOLÓGICA
En esta línea, existen actualmente tres grandes investigaciones en el sector farmacológico: OVID THERAPEUTICS con los ensayos clínicos del fármaco OV101, NEUREN PHARMACEUTICAL con ensayos clínicos del fármaco NNZ-2591 y LIXTE Biotechnology Holding con ensayos preclínicos del fármaco LB-100.
3.0 MINOCICLINA (ENSAYO FALLIDO)
El ensayo del antibiótico conocido como minociclina tuvo lugar en el hospital Puerta de Hierro en Majadahonda en el año 2014. Desde enero de 2014 hasta septiembre de 2014 se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Los resultados del ensayo mostrados el 5 de diciembre de 2014, no fueron concluyentes y Los efectos secundarios no fueron significativamente diferentes durante los tratamientos con minociclina y placebo. No se pudo demostrar ningún beneficio en las áreas neurológicas relevantes afectadas en el SA. Estos resultados no justifican el uso de la minociclina en el Síndrome de Angelman. No se presentaron eventos adversos graves en la minociclina.
3.1 OVID THERAPEUTICS (ENSAYO FALLIDO)
El medicamento OVID101 era un sustituto directo de los niveles disminuidos de receptores GABA en el cerebro. Se basaba en el restablecimiento de la inhibición tónica y mejora de la creación de sinapsis entre las redes neuronales. Demostró cierta efectividad en la fase II de investigación con adultos con SA en el año 2019, en el conocido como ensayo STAR. Las medidas de las mejoras fueron cuestionados pues no utilizó la escala oficial CGI-I-AS para el síndrome de Angelman que sería aprobada un año después (ver https://www.angelman.org/studies/freesias/).
Con fecha 1 de diciembre de 2020 OVID ha comunicado que no se han obtenido los resultados esperados en la fase Neptune del ensayo clínico, ya que tanto en el objetivo principal (mejora en la escala CGI-I-AS) como en los secundarios (sueño, comunicación, función motora, socialización, habilidades de la vida diaria y comportamiento), no hay diferencia entre el medicamento y el placebo.(ver https://investors.ovidrx.com/news-releases/news-release-details/ovid-therapeutics-announces-phase-3-neptune-clinical-trial-ov101)
3.2 NEUREN PHARMACEUTICAL
Esta farmacéutica ha concluido los ensayos de Fase I del medicamento NNZ-2591, reportando efectos positivos en el modelo de ratón con SA, tratando todos los síntomas del síndrome. Ya han conseguido la designación de medicamento huérfano a la FDA.
NNZ-2591 es un análogo de una pequeña proteína (péptido) importante para el desarrollo de neuronas, llamada prolina de glicina cíclica (cGP), que existe naturalmente en el cerebro. El tratamiento con NNZ-2591 tiene la intención de restaurar la conectividad normal y la señalización entre las células cerebrales. Se ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores y de mejora de la memoria en múltiples modelos animales, incluido el síndrome X-Frágil, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.
Los ensayos de Fase II con adultos humanos comienzan en la segunda mitad del año 2020 en Australia y EEUU.
3.3 LIXTE BIOTECHNOLOGY HOLDING
FAST y LIXTE colaboran para respaldar el estudio preclínico del inhibidor de la fosfatasa proteica 2A (PP2A) de LIXTE, el conocido como LB-100, como posible tratamiento para el síndrome de Angelman.
La investigación de los doctores David Segal y Jill Silverman ya dispone de la infraestructura necesaria para el estudio preclínico gracias a la aporta . El LB-100 de Lixte se estudiará bajo esta infraestructura proporcionada por FAST. Este estudio identifica un mayor nivel de proteína fosfatasa 2A (PPDA) en neuronas afectadas por la baja ubiquitinación del UBE3A. La utilización del inhibidor de PP2A (LB100), administrado por inyección cada dos días, mejoró significativamente los patrones de marcha, la fuerza muscular y las habilidades de aprendizaje en los ratones afectados con el síndrome de Angelman.
Aún no se prevé un estudio clínico con pacientes afectados.
4. RESUMEN LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
Una descripción detallada de las empresas que trabajan en la investigación del síndrome de Angelman se encuentra en el siguiente link:
https://es.angelmanclinicaltrials.com/industrysponsors
Los dos colectivos más grandes a nivel mundial que promueven la investigación internacional del síndrome de Angelman son ASA (Angelman Syndrome Alliance) y FAST (Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics).
|
|
5. SUPLEMENTOS NUTRICIONALES
Existen investigaciones genéricas del uso de complementos nutricionales para tratamientos de afecciones como el déficit de atención, la movilidad en sistemas nerviosos atrofiados, la apraxia verbal y las crisis epilépticas entre otros. Estos estudios no están dirigidos específicamente a la comunidad de afectados por el síndrome de Angelman, pero algunas familias han obtenido buenos resultados mediante la incorporación de los mismos en su nutrición diaria.
Los suplementos nutricionales son tratamientos sin receta médica algunos de ellos, y por tanto, es preciso comentar siempre su uso con el neurólogo o pediatra del niño antes de iniciar ningún tratamiento nutricional.
OMEGA 3: el ácido omega 3 es un aceite refinado de pescado y alga. Se ha demostrado que su consumo diario contribuye a mantener los niveles normales de colesterol y algunos familiares de afectados por déficit de atención (entre ellos algunas familias con síndrome de Angelman) reconocen una cierta mejoría en la atención y concentración de sus hijos. La utilización de OMEGA 3 debe estar reglada por periodos de ingesta y periodos de descanso para su correcto procesado.
TAURINA: existen investigaciones en el extranjero donde se está abordando el estudio de la taurina en individuos afectados a nivel motor. Algunos niños con síndrome de Angelman han visto mejorada su motricidad gruesa (cambios de plano, gateo, bipedestación….) tras el consumo diario de este complemento alimenticio.
L-SERINA: existen estudios clínicos en pacientes afectados de otras enfermedades neuronales que muestran que el consumo de altas dosis de L-Serina han mejorado la comunicación y concentración de los pacientes. En la actualidad, ninguna familia ha reportado el consumo de este complemento alimenticio.
Artículo publicado en Lavanguardia.com: disponible en este enlace
CANNABIDIOL: el Cannabidiol es un suplemento alimenticio basado en Cannabis. Actualmente proporciona muy buenos resultados en el control de epilepsia refractaria en adolescentes con síndrome de Angelman. El aceite de cannabidiol debe ser recetado por el neurólogo y es de difícil adquisición.
DIETA CETOGÉNICA (DISRUPTIVE NUTRITION): actualmente se están realizando ensayos clínicos en niños pequeños afectados por el síndrome de Angelman para evaluar un suplemento de cetona. Se ha demostrado que las dietas cetogénicas ayudan a controlar las crisis epilépticas. Dichas dietas son muy difíciles de mantener, especialmente en niños pequeños. Pero, si el suplemento de cetona fuera suficiente para mantener al paciente en cetosis, la persona podría mantener su dieta normal y simplemente agregar el suplemento alimenticio.
HIERRO: los trastornos del sueño en personas con síndrome de Angelman pueden estar asociados, al menos en parte, con la deficiencia de hierro, según el estudio “La deficiencia de hierro y su papel en la interrupción del sueño en pacientes con síndrome de Angelman”, publicado en la revista Journal of Child Neurology.
Los datos también mostraron que la suplementación con el mineral, que también está presente de forma natural en muchos alimentos, mejoró la calidad del sueño de los niños con Angelman.
Artículo: disponible en este enlace
La investigación no deja de avanzar a pasos agigantados y, por ello, no debemos perder la esperanza en la cura o en la obtención de un tratamiento que mejore la calidad de vida de nuestros hijos y familiares Angelman.