Llegó el día, hoy se celebra el VII Día Internacional del Síndrome de Angelman.

Al igual que enviamos dinero siempre que podemos a la FAST, para impulsar las investigaciones sobre el Síndrome, desde ASA colaboramos también en la investigación del Dr. Ugo Mayor, tanto en su anterior etapa en CIC BIOGUNE como ahora en la Universidad del País Vasco (UPV). Desde el año 2014 se han donado para este proyecto de investigación 67.000 euros aproximadamente.

Mediante un convenio, ASA dona dinero a la UPV para la investigación del Dr. Ugo Mayor, y la UPV aporta a su vez otra cantidad (superior a la nuestra), al contar con el respaldo de una asociación de afectados por el Síndrome.  En estos días el investigador va a solicitar financiación para los próximos dos años, para lo cual ASA destinará otros 20.000 euros, fruto también de eventos diversos realizados; a esta cantidad, se añadirá la correspondiente a la Universidad, 38.000 € adicionales.

Os dejamos a continuación explicación de la investigación del Dr. Ugo Mayor, que él mismo nos ha remitido:

 

El síndrome de Angelman (SA) está causado por la inactividad en el cerebro de la ligasa de ubicuitina UBE3A. En consecuencia, en el cerebro de los pacientes con SA algunas proteínas carecen del marcaje bioquímico con ubicuitina.  ¿Cómo lleva esto a los síntomas que tod@s conocemos? A pesar de los avances dados, aún no tenemos la respuesta. Para entender la sucesión de eventos bioquímicos que conjuntamente generan el SA, la investigación es fundamental. Como apunte a tener en cuenta, los ensayos clínicos realizados hasta la fecha se han ejecutado sin una comprensión bioquímica sólida de su modo de acción. La mejor forma de evitar que futuros ensayos clínicos vuelvan a resultar infructuosos es, por lo tanto, entender al detalle el proceso en el que queremos incidir.

 

Nuestro grupo de investigación, así como otros laboratorios de Europa y Estados Unidos, hemos avanzado recientemente en la identificación de las proteínas modificadas por UBE3A. Para ello, hemos trabajado con células humanas en cultivo y con animales modelo, ya que, a día de hoy, es imposible analizar las proteínas del cerebro humano sin dañarlo. Un objetivo cumplido por nuestro equipo de investigación ha sido lograr identificar, tanto en el cerebro de las moscas de la fruta como en células humanas en cultivo, que UBE3A regula una herramienta muy importante de las células, el proteosoma (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24292889 , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29788202 ). Y estos resultados han llevado a los expertos en el SA a cambiar la forma de interpretar el impacto que UBE3A tiene en el sistema nervioso (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30686997). Un gran avance sin duda, pero en esta línea de investigación aún nos quedan dos grandes hitos. El primero, en el que estamos actualmente trabajando y ya cercanos de conseguir, es convalidar (o no) estos resultados en cerebros de ratón, un modelo más próximo a los humanos. El segundo, un objetivo más difícil, es entender como la modificación del proteosoma por UBE3A con ubicuitina deriva en los síntomas de los pacientes con SA.

 

Por otro lado, aún no se sabe qué proteínas interactúan con UBE3A para facilitar su función. Conocer esto es clave, ya que la identificación de estos interactores de UBE3A podría abrir vías aún desconocidas para la  regulación de la función de UBE3A. Para avanzar en este campo, nuestro equipo de investigación está usando tanto células humanas en cultivo como cerebros de ratón.  Al mismo tiempo, dado que las proteínas desligadoras de ubicuitina pueden contrarrestar la acción de las ligasas de ubicuitina, nuestros esfuerzos en estos momentos están también dirigidos a identificar la(s) proteína(s) que desliga(n) ubicuitina de los clientes de UBE3A. Nuestra hipótesis es que, una vez identificadas estas, la inhibición de dichas proteínas podría revertir los síntomas del SA.

 

Con nuestro trabajo en las tres líneas de investigación descritas seremos capaces de entender los fundamentos de los procesos bioquímicos afectados por UBE3A, siendo nuestro objetivo a largo plazo posibilitar el desarrollo racional de tratamientos terapéuticos para el SA.

 

Glosario

proteína: molécula ejecutora de los procesos bioquímicos en los seres vivos.

ubicuitina: proteína que una vez conjugada confiere a otras proteínas un nuevo destino.

ligasa de ubicuitina: proteína capaz de marcar con ubicuitina otras proteínas

desligadoras de ubicuitina: proteínas cuya función es la opuesta a la de las ligasas de ubicuitina

proteosoma: trituradora que elimina aquellas proteínas que ya no son necesarias.

 

Ugo Mayor, PhD

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Ikerbasque Research Professor
Neuronal Ubiquitin Pathways Lab
Dept of Biochemistry and Molecular Biology
UPV/EHU – University of the Basque Country
48940, Leioa – Bizkaia – Spain