Como ya adelantábamos en la anterior noticia, por la reunión anual de miembros de la ASA  (Angelman Syndrome Alliance) del pasado sábado 25 de noviembre de 2023 en Madrid, donde recibimos a los representantes de muchas de las asociaciones que formamos la Alianza, se tomaron decisiones respecto a la beca de investigación 2024, en cuanto al importe que cada asociación proporcionaría  y los proyectos presentados.

Una parte importante de los miembros anunciaron un incremento de la aportación que inicialmente se había acordado  para apoyar a la próxima beca de investigación  y desde Asociación Síndrome de Angelman finalmente aportaremos 22.000€ para esta beca de investigación.


Estos son las 7 investigaciones que optan a las becas de investigación de este año. A continuación los resúmenes de cada proyectos presentados:

1.- Dr. Gali Heimer
Una de las causas genéticas del síndrome de Angelman (AS) son las mutaciones en el alelo heredado de la madre del gen UBE3A. Con la creciente prevalencia de la realización de pruebas genéticas para personas con retraso en el desarrollo, existe una tasa creciente de detección de la variante UBE3A.
Muchas veces, la variante no aparece en los padres, por lo que no podemos saber de qué alelo se trata, y el paciente es demasiado joven para manifestar el cuadro clínico completo de Síndrome de Angelman por lo que no se puede confirmar el diagnóstico. La reciente aparición de varias estrategias terapéuticas para el Síndrome de Angelman, como despertar el alelo paterno, requirió determinar el origen materno de las mutaciones del gen UBE3A para evitar dejar de silenciar un alelo mutado. Las tecnologías genéticas comúnmente utilizadas no pueden determinar si una variante del Gen reside en el alelo paterno o materno y las estrategias actuales basadas en la investigación son laboriosas, requieren mucho tiempo y son costosas. Proponemos reclutar pacientes con mutaciones UBE3A para probar y comparar varias tecnologías de secuenciación que utilizan lecturas largas (que permiten determinar el alelo parental de las variantes UBE3A), para establecer el proceso clínicamente aplicable más barato, más rápido y más preciso para determinar el origen parental de Mutaciones del Gen UBE3A.
El desarrollo de dicha cartera es un paso de suma importancia para permitir que los pacientes con variantes del Gen UBE3A accedan a futuras terapias genéticas disponibles lo antes posible para lograr el mejor resultado clínico posible.

2.- SanƟago Flesler
Evaluar si la dieta cetogénica mejora la calidad de vida en pacientes con Síndrome de Angelman con y sin epilepsia.

3.-kiyoshi Egawa                                                                                                                                                                                                                  La obesidad se observa comúnmente en adultos con síndrome de Angelman (AS). Aproximadamente el 30% de los adultos con AS presentan sobrepeso u obesidad.

Su prevalencia es más de 10 veces mayor en mujeres que en hombres; por lo tanto, la obesidad es un problema de salud común en pacientes adultas con Síndrome de Angelman, lo que no solo puede desencadenar una variedad de complicaciones, sino también aumentar la carga de trabajo para los cuidadores. Sin embargo, lo que lo causa no está claro en gran medida porque aún no se ha establecido un modelo apropiado. Recientemente, reconocimos inesperadamente que la administración a largo plazo de una dieta cetogénica induce obesidad grave únicamente en ratones hembra Con síndrome de Angelman. También demostramos que el inusual aumento de peso no fue causado por una sensación excesiva o por la falta de ejercicio.
Descubriremos el mecanismo subyacente centrándonos en la posible disfunción del metabolismo de las grasas y la energía en el hipotálamo.
Este estudio proporcionará varias implicaciones clínicas importantes que pueden cambiar el consenso general sobre la obesidad y el tratamiento en el Síndrome de Angelman. Estas implicaciones pueden servir como una forma pragmática de prevenir la obesidad en pacientes adultas con Síndrome de
Angelman y contribuir a una mejor calidad de vida. Además, podríamos obtener una pista de por qué algunos de los síntomas de la Síndrome de Angelman son diferentes según el sexo. La identificación del mecanismo puede conducir a nuevos medicamentos terapéuticos contra los síntomas relacionados con la disfunción hipotalámica en el Síndrome de Angelman.

4.- Carmen del Caro
En las últimas dos décadas se ha observado un mayor interés en el papel de la microbiota intestinal en la fisiopatología de los trastornos del sistema nervioso central (SNC). Esto ha llevado a una mejora sorprendente en la comprensión del eje intestino-cerebro de la microbiota (MGBA), incluido su potencial como objetivo terapéutico, además de comprender su contribución a la patología. El MGBA, junto con sus metabolitos relacionados, se
consideran ampliamente como biomarcadores potenciales de enfermedad/salud. MGBA representa un sistema complejo de comunicación bidireccional entre el intestino y el SNC en el que participan varios otros actores: la microbiota intestinal, el nervio vago, el sistema inmunológico, etc.
Varios estudios han identificado cambios en la composición de la microbiota intestinal, demostrando de manera convincente un papel en diferentes afecciones neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, los trastornos del espectro autista y la epilepsia.
Los diferentes síndromes de epilepsia se caracterizan por neuroinflamación, alteraciones de las vías neuronales y de los neurotransmisores y disbiosis según lo informado por diferentes estudios en modelos animales y en sujetos humanos. Una limitación conocida con respecto a los estudios de
microbiota intestinal (GM) es la amplia variabilidad de las muestras, mientras que ahora se recomiendan encarecidamente los estudios en poblaciones específicas, como los síndromes de epilepsia poco comunes.
Hasta el momento, no se han publicado estudios sobre transgénicos en pacientes con síndrome de Angelman (AS), aunque recientemente se han publicado datos preliminares sobre modelos animales de Síndrome de Angelman. Esta afección es un trastorno neurogenético poco común que
afecta aproximadamente a 1 de cada 15.000 personas, sin disparidades geográficas. Se debe a una expresión deficiente de la copia materna del gen
UBE3A, que codifica la proteína ubiquitina ligasa E3A. El síndrome de Angleman se caracteriza clínicamente por discapacidad intelectual,
ausencia del habla, dismorfismos faciales, ataxia, trastornos del sueño, epilepsia y trastornos del movimiento. Los problemas gastrointestinales (problemas de alimentación, reflujo gastroesofágico, estreñimiento) son frecuentes en el Síndrome de Angelman y pueden asociarse con retraso del crecimiento, especialmente en la infancia. Algunos estudios realizados en pacientes con epilepsia mostraron alteraciones en la función de la barrera intestinal y la composición de los transgénicos, con una posible relación entre esas alteraciones y la gravedad de los síntomas o incluso la respuesta a los
tratamientos.
Como este trastorno se manifiesta con epilepsia y retraso en el desarrollo neurológico, es razonable esperar alteraciones de GM en esos pacientes y que las alteraciones puedan correlacionarse con el cuadro clínico como se describe para otros trastornos neurológicos. En el presente estudio, evaluaremos la composición de la microbiota transgénica de pacientes con EA mediante análisis metagenómico 16S e identificaremos biomarcadores específicos en
muestras de sangre y heces.

5.- Matteo
El Síndrome de Angelman es un trastorno debilitante del desarrollo neurológico de origen genético que afecta a 1:20.000 personas.
El Síndrome de Angelman puede deberse a diferentes causas genéticas, cuyo denominador común es la pérdida del gen UBE3A. No existen enfoques terapéuticos disponibles que modifiquen o prevengan la enfermedad, y los tratamientos actuales solo apuntan a mitigar los síntomas. Por tanto, es extremadamente importante comprender las funciones celulares y moleculares de UBE3A en el cerebro. Es bien sabido que la pérdida de UBE3A afecta a las sinapsis, las unidades funcionales elementales del cerebro. Sin embargo, las trayectorias de desarrollo de la formación de sinapsis y los mecanismos subyacentes siguen siendo difíciles de alcanzar, especialmente en un contexto humano. Otra importante laguna de conocimiento en el campo del Síndrome de Angelman se refiere al papel de varios genes que se pierden, junto con el UBE3A, en pacientes con deleciones
cromosómicas, que representan la mayoría de los casos de Síndrome de Angelman.
Para este objetivo, emplearemos células madre pluripotentes inducidas (iPSC) diseñadas que puedan diferenciarse fácil y rápidamente en neuronas corticales humanas, y las modificaremos para imitar las alteraciones genéticas de los pacientes con Síndrome de Angelman. Utilizando este sistema, estudiaremos estos aspectos mal caracterizados de la fisiopatología del síndrome de Angelman, centrándonos en el desarrollo sináptico. En conclusión, esperamos que este programa de investigación descubra nuevos conocimientos patogénicos sobre el desarrollo del síndrome de Angelman, proporcionando datos que podrían proporcionar la justificación para diseñar nuevas terapias para tratar este grave trastorno.

6.- Ramiro de Almeida
El Síndrome de Angelman es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por impedimento del desarrollo, discapacidad intelectual, deterioro motor y epilepsia. Además, los modelos animales del Síndrome de Angelman muestran déficits en las tareas de aprendizaje. Estas observaciones indican que la función de las sinapsis, la base de la comunicación de las células nerviosas, está gravemente comprometida en el sistema nervioso central.
En consecuencia, estudios recientes informan que la eliminación de UBE3A, el gen responsable de la aparición del Síndrome de Angelman, afecta en gran medida a la estructura de la sinapsis. Estos defectos incluyen dendritas anormales, las antenas de las células nerviosas y un desequilibrio en los niveles de diferentes tipos de sinapsis. Actualmente no está claro si la causa de este trastorno es una sinaptogénesis fallida, la formación de nuevos contactos neuronaneurona o la incapacidad para mantener y/o modular las sinapsis. El proyecto aquí descrito tiene como objetivo comprender las
características celulares y moleculares de las sinapsis “enfermas”. Las sinapsis son las unidades fundamentales de la comunicación cerebral y, por tanto, de primordial importancia para la adecuada actividad neuronal. El desarrollo de estrategias para tratar o reducir los síntomas negativos del síndrome de Angelman sólo será posible después de conocer profundamente los defectos celulares y moleculares. Por lo tanto, es de suma importancia desentrañar los mecanismos que ocurren dentro de una célula nerviosa que conducen a la formación de sinapsis como primer paso para comprender estos
trastornos y desarrollar terapias para esos pacientes. Por ejemplo, el desarrollo de un enfoque para mejorar la recuperación de la conectividad de las células nerviosas en las regiones cerebrales afectadas podría convertirse en un área terapéutica y de investigación importante. Este proyecto contribuirá a identificar las vías moleculares que desencadenan la aparición del Síndrome de Angelman.

7.- Jan Prochazka
El Síndrome de Angelman es un trastorno genético poco común que afecta el desarrollo, la inteligencia, el habla y el comportamiento de una persona. Ocurre cuando un gen específico llamado UBE3A en el cromosoma 15 se pierde o se desactiva. UBE3A interactúa con proteínas implicadas en el desarrollo del cerebro y la regulación genética, pero no comprendemos completamente su papel en la causa de los síntomas del Síndrome de Angelman.
Este estudio tiene como objetivo descubrir los socios y objetivos que interactúan de UBE3A utilizando una técnica llamada proteómica de proximidad.
Hemos creado ratones especiales con la construcción UBE3ACon un Indicador Biológico(Bio-ID) que pueden rastrear todas las proteínas que interactúan en las proximidades de UBE3A, por lo que examinaremos quién y cómo puede regular la función de UBE3A y qué está regulado por el propio UBE3A. Al estudiar las interacciones de las proteínas en su entorno natural, podemos descubrir relaciones importantes que pueden tener
un papel en el trastorno. Esta es una estrategia vital para explorar posibles objetivos terapéuticos para compensar la pérdida de función de UBE3A.
Los resultados de nuestra investigación podrían conducir al descubrimiento de nuevos objetivos de tratamiento y estrategias para mejorar la vida de las personas con Síndrome de Angelman.


El próximo mes de enero, las diferentes asociaciones que conforman la Alianza deberán votar por los proyectos presentados donde salndrán los ganadores de la beca de investigación de este año.

La importancia de poner cara y compartir mano a mano es fundamental para que el proyecto de la Alianza siga vivo e ilusionante además de afianzar los cimientos de este gran proyecto, el impulso que se genera es amplio y muy positivo. ¿Te unes a nuestra ilusión?